Daraxonrasib duplica sobrevivência no cancro do pâncreas

Daraxonrasib no cancro do pâncreas metastático

Os doentes com adenocarcinoma pancreático metastático que já tinham recebido tratamento viveram uma mediana de 13,2 meses depois de começarem a tomar daraxonrasib. Entre os participantes que receberam a quimioterapia, a mediana foi de 6,7 meses.

O resultado surgiu num ensaio de fase 3 realizado pela Revolution Medicines, a empresa que desenvolveu o comprimido. Ao longo do estudo, o risco de morte foi de 60% inferior no grupo do daraxonrasib. Esta redução é relativa e descreve o que aconteceu na comparação entre os dois grupos durante o acompanhamento. Não atribui seis meses e meio adicionais a cada pessoa tratada.

Daraxonrasib duplica sobrevivência no cancro do pâncreas

Em vários ensaios anteriores, novos medicamentos não conseguiram prolongar a sobrevivência no cancro do pâncreas. As alternativas tornam-se particularmente escassas depois de a primeira quimioterapia deixar de controlar a doença. Nessa altura, alguns doentes já não conservam condições físicas para suportar outro tratamento.

O daraxonrasib foi comparado com os medicamentos usados nessa fase, e não com um placebo. Os participantes tinham tumores com alterações RAS, uma família genética implicada na maioria dos adenocarcinomas pancreáticos.

O mecanismo que parecia impossível de bloquear

Mais de 90% destes tumores apresentam alterações na família de genes RAS, sobretudo no KRAS. Os genes contêm instruções para produzir proteínas que transmitem sinais de crescimento para o interior das células.

A proteína RAS alterna normalmente entre um estado ativo e outro inativo. Certas mutações mantêm-na ativa, continuando a transmitir sinais que favorecem o crescimento e a divisão celular.

A dificuldade estava na própria proteína. A sua superfície oferecia poucos locais aos quais uma molécula terapêutica pudesse ligar-se com estabilidade. Durante anos, sucessivos programas de investigação não conseguiram produzir medicamentos capazes de bloquear o mecanismo com uma eficácia clínica aceitável.

Os primeiros resultados práticos vieram de fármacos dirigidos a alterações específicas, entre elas o KRAS G12C, encontrado em alguns cancros do pulmão e do cólon. Esta mutação aparece apenas numa pequena minoria dos tumores pancreáticos. No pâncreas, são mais frequentes variantes como G12D, G12V e G12R.

O daraxonrasib, inicialmente conhecido como RMC-6236, foi concebido para atuar sobre várias formas de RAS no estado ativo. A molécula liga-se primeiro à ciclofilina A, uma proteína presente na célula. O complexo prende-se depois ao RAS e impede a continuação do sinal.

Um único medicamento pode, deste modo, atingir tumores com diferentes variantes de RAS. Essa abrangência aproxima-o da composição genética encontrada na maioria dos adenocarcinomas pancreáticos, em vez de o limitar a uma mutação pouco frequente nesta doença.

Treze meses depois de a primeira linha falhar

O ensaio RASolute 302 incluiu pessoas com adenocarcinoma ductal do pâncreas metastático e mutações RAS. Todas tinham recebido anteriormente uma linha de tratamento. A distribuição entre o daraxonrasib e a quimioterapia do grupo de controlo foi aleatória.

A sobrevivência global mediana atingiu 13,2 meses com daraxonrasib e 6,7 meses com quimioterapia. O ensaio registou também uma melhoria da sobrevivência sem progressão, o período durante o qual o tumor permanece sem crescimento detetável.

A mediana corresponde ao momento em que metade dos doentes de um grupo morreu, permanecendo a outra metade viva. Não é uma previsão individual. Houve participantes que viveram menos de 13,2 meses e outros que ultrapassaram esse ponto.

Foram registados acontecimentos adversos relacionados com o tratamento, de grau 3 ou superior, em 43,6% dos participantes que receberam daraxonrasib. No grupo da quimioterapia, a proporção foi de 57,5%. Entre as toxicidades do comprimido encontram-se erupções cutâneas e inflamações das mucosas, que podem exigir prevenção, redução da dose ou interrupção do tratamento.

A Revolution Medicines comunicou os valores centrais, mas os dados completos ainda terão de mostrar o comportamento dos diferentes subgrupos, a duração das respostas, os tratamentos administrados depois da progressão e o efeito sobre a qualidade de vida. O ensaio está registado na base pública ClinicalTrials.gov.

Os reguladores terão igualmente de avaliar a relação entre o benefício e o risco. A possibilidade de resistência permanece. Sob a pressão do tratamento, algumas células podem adquirir novas alterações ou recorrer a outras vias de crescimento, mesmo quando a sinalização de RAS é inicialmente bloqueada.

O que acontece se o medicamento for usado mais cedo

Quarenta doentes com doença metastática, ainda sem tratamento, receberam daraxonrasib associado à gemcitabina e ao nab-paclitaxel noutro estudo. Cerca de 70% tinham metástases no fígado.

O tumor diminuiu de forma mensurável em 58% dos participantes. Em 90%, houve uma resposta ou estabilização da doença. Ao fim de seis meses, 84% continuavam sem progressão e 90% estavam vivos.

O acompanhamento mediano era de 9,7 meses. Ainda não tinha decorrido tempo suficiente para calcular com segurança a sobrevivência global mediana. O estudo, apresentado na reunião anual da Associação Americana para a Investigação do Cancro e descrito pelo ASCO Post, não tinha um grupo comparador e envolveu poucas pessoas.

Os 13,2 meses pertencem ao ensaio de fase 3 em doentes que já tinham recebido tratamento. Os 58% referem-se à redução tumoral observada nestes 40 participantes tratados pela primeira vez com daraxonrasib e quimioterapia. Não medem a sobrevivência nem uma taxa de cura.

Um novo estudo de primeira linha terá de comparar o bloqueio de RAS com os esquemas existentes. Também terá de estabelecer se o medicamento deve ser administrado isoladamente ou em conjunto com a quimioterapia. A associação pode aumentar a atividade antitumoral, mas expõe os doentes às toxicidades de ambos os tratamentos.

O elraglusib tenta desarmar a proteção do tumor

Num ensaio aleatorizado de fase 2, 233 doentes com cancro pancreático avançado receberam gemcitabina e nab-paclitaxel. Uma parte deles recebeu ainda elraglusib, um medicamento experimental que inibe a proteína GSK-3β.

A sobrevivência mediana foi de 10,1 meses com elraglusib e quimioterapia. No grupo que recebeu apenas os dois agentes de quimioterapia, ficou pelos 7,2 meses. Ao fim de um ano, estavam vivos 44% dos participantes do primeiro grupo e 22% dos do segundo. O risco de morte foi 38% inferior com o medicamento experimental.

Aos dois anos, 13% dos participantes tratados com elraglusib continuavam vivos. Nenhum doente do grupo de controlo alcançou esse ponto.

Em redor das células do adenocarcinoma pancreático forma-se uma estrutura densa de tecido fibroso, vasos e células de suporte. Este microambiente dificulta a entrada dos medicamentos e participa na resistência do tumor à resposta imunitária. A GSK-3β intervém em processos de sobrevivência celular, inflamação e evasão imunitária.

A Northwestern University apresentou o ensaio como um dos poucos estudos aleatorizados da última década a encontrar um benefício de sobrevivência numa população relativamente ampla de doentes com cancro do pâncreas.

A sobrevivência sem progressão, porém, não melhorou com a mesma clareza. O tumor não pareceu permanecer controlado durante um período proporcional ao ganho observado na sobrevivência global. Os tratamentos posteriores e as diferenças entre os participantes poderão ter contribuído para essa discrepância. Os dados da fase 2 não conseguem resolvê-la.

O elraglusib terá de repetir o resultado num ensaio de fase 3. Atua sobre o ambiente que envolve o tumor; o daraxonrasib interfere diretamente com a sinalização de RAS. São mecanismos diferentes, estudados em programas clínicos separados.

Uma vacina fabricada depois da cirurgia

Dezasseis pessoas com adenocarcinoma pancreático operável participaram no primeiro estudo da vacina autogene cevumeran. Os tumores tinham sido removidos cirurgicamente. Depois da operação, cada amostra foi submetida a sequenciação genética.

Os investigadores procuraram mutações capazes de produzir neoantigénios, sinais moleculares ausentes das células normais. A informação selecionada foi codificada em mRNA e usada para fabricar uma vacina específica para o tumor de cada participante.

Todos receberam também atezolizumab e FOLFIRINOX. Em oito participantes, a vacina provocou uma resposta mensurável de células T dirigidas aos neoantigénios do tumor. Sete dessas oito pessoas estavam vivas entre quatro e seis anos depois do tratamento.

A percentagem de 87,5% resulta deste subgrupo de oito respondedores, não do conjunto dos 16 participantes. O ensaio era demasiado pequeno e não dispunha de um grupo de controlo que permitisse separar o efeito da vacina dos efeitos da cirurgia, da quimioterapia ou das características clínicas dos doentes.

A autogene cevumeran foi administrada a pessoas que já tinham desenvolvido cancro e tinham sido operadas. Não foi concebida nem testada para impedir o aparecimento da doença em pessoas saudáveis. Procura reconhecer e destruir células malignas que possam permanecer no organismo depois da cirurgia.

Cerca de 260 doentes estão agora a participar num ensaio internacional de fase 2. Uma parte recebe o tratamento convencional; a outra recebe um esquema que acrescenta a vacina personalizada e a imunoterapia. O estudo encontra-se descrito pelo Memorial Sloan Kettering Cancer Center.

A comparação deverá mostrar se a resposta das células T reduz as recidivas ou prolonga a sobrevivência. Até esses resultados serem conhecidos, os sete sobreviventes de longo prazo permanecem um sinal obtido num grupo muito pequeno.

Uma doença ainda encontrada tarde demais

Nos Estados Unidos, o cancro do pâncreas deverá causar cerca de 52.740 mortes em 2026, segundo o programa SEER do Instituto Nacional do Cancro. Considerando todos os estádios, a sobrevivência relativa aos cinco anos ronda os 13%. Na doença disseminada, é muito inferior.

O tumor pode crescer sem produzir sintomas específicos. A icterícia, a perda de peso, a dor abdominal ou as alterações digestivas surgem, por vezes, quando já existem metástases ou o envolvimento de vasos importantes. Não há um programa de rastreio adequado à população geral.

Só uma parte dos doentes chega à cirurgia. Nos restantes, a localização do tumor, a disseminação e a condição física limitam as opções. A estrutura fibrosa que o envolve dificulta a ação de vários medicamentos. As mutações RAS são frequentes, mas a proteína permaneceu durante décadas fora do alcance terapêutico.

O daraxonrasib passou por um ensaio de fase 3 em pessoas com doença metastática já tratada. O elraglusib chegou a um ensaio de fase 2 associado à quimioterapia. A vacina foi observada inicialmente em 16 doentes operados e está agora a ser comparada com o tratamento convencional num grupo maior.

Nenhum dos três tratamentos resolve o diagnóstico tardio. A vacina não foi estudada como tratamento da doença metastática. Os medicamentos experimentais também não tornam operáveis os tumores que já envolvem estruturas essenciais ou atingiram órgãos distantes.

O acesso acrescentará outras limitações se os tratamentos forem aprovados. A seleção de um medicamento dirigido pode exigir testes moleculares. Uma vacina individualizada depende da sequenciação do tumor, da escolha dos neoantigénios e de um processo de fabrico próprio para cada doente.

A publicação integral do RASolute 302 determinará até que ponto os 13,2 meses se mantêm nos diferentes grupos e que preço clínico acompanha o benefício. Se os dados confirmarem o anúncio da empresa e a avaliação regulamentar for favorável, o daraxonrasib poderá tornar-se uma opção para os doentes com adenocarcinoma pancreático metastático cuja primeira linha deixou de funcionar. No grupo de controlo do ensaio, a sobrevivência mediana foi de 6,7 meses.