Uma vacina à medida reacende a esperança no melanoma

A vacina personalizada intismeran, combinada com Keytruda, reduziu as recidivas do melanoma num ensaio com 1.137 doentes. Os números que sustentam essa afirmação continuam por publicar e por avaliar pelos reguladores.

Dos 1.137 doentes com melanoma de alto risco inscritos no ensaio, todos tinham já sido operados para remover o tumor antes de entrarem no estudo. Um grupo recebeu apenas Keytruda, o fármaco de imunoterapia já aprovado para este tipo de cancro. O outro recebeu Keytruda associado a uma vacina experimental de mRNA fabricada à medida de cada doente, chamada intismeran. Entre os que receberam a combinação, a recidiva ou disseminação do cancro foi menos frequente.

A Moderna e a Merck disseram esta quarta-feira em que sentido aponta o ensaio. Não mostraram ainda os números que permitem medir esse resultado. Os dados completos ainda não foram publicados: serão apresentados num congresso médico internacional e depois submetidos às autoridades reguladoras. O exame regulatório ainda não começou; antes de qualquer uso alargado, terá de haver revisão independente, publicação científica e uma decisão sobre aprovação. Não há, para já, indicação pública da margem exata de benefício nem do perfil de efeitos adversos.

O grupo que serviu de comparação não ficou sem tratamento. Recebeu o Keytruda, que já era, antes deste ensaio, o cuidado padrão para doentes operados de melanoma de alto risco. A vantagem anunciada refere-se à vacina acrescentada a esse tratamento já estabelecido. Não permite concluir o efeito da vacina isolada, nem comparar com doentes sem terapêutica.

Fabricar a vacina começa por sequenciar geneticamente o tumor retirado na cirurgia. Dessa sequenciação são identificados os neoantigénios — marcadores moleculares resultantes das mutações daquele tumor específico, ausentes das células saudáveis do mesmo doente. A tecnologia de mRNA, a mesma que permitiu produzir em poucos meses as vacinas usadas contra a Covid-19, serve depois para construir, em cerca de seis semanas, uma vacina que apresenta esses neoantigénios ao sistema imunitário. O Keytruda opera de outro modo: retira travões que o tumor impõe às células de defesa, permitindo-lhes agir com menos restrições. Uma droga desinibe; a outra aponta o alvo. Foi a soma dos dois mecanismos que o ensaio testou.

A vacina não fica em stock. Cada exemplar começa a ser produzido depois da cirurgia de um doente específico e termina, seis semanas mais tarde, num produto que só serve esse doente; não há reserva disponível para outro caso nem produção antecipada. A vacina obriga a ligar o hospital onde o tumor é removido ao laboratório que sequencia as mutações e à linha que sintetiza cada exemplar. A maioria dos medicamentos oncológicos é fabricada antes de se saber quem os vai receber; neste caso, a produção só começa depois de existir um tumor concreto e um doente concreto.

Em 2017, um laboratório dirigido por Catherine Wu, da Harvard Medical School e do Dana-Farber Cancer Institute, demonstrou que era possível construir vacinas a partir dos neoantigénios de tumores individuais, em estudos com menos de vinte doentes, mobilizando o sistema imunitário do próprio doente contra o seu tumor, sem depender de um composto genérico igual para todos. O ensaio da Moderna e da Merck é o primeiro a testar a mesma lógica numa escala suficiente para produzir um resultado estatisticamente informativo sobre recidiva: mil cento e trinta e sete doentes, contra menos de vinte. A escala é o ponto decisivo. A mesma sequência — sequenciar o tumor, identificar neoantigénios, construir uma vacina à medida — deixa de ser apenas demonstração de conceito quando é repetida, doente a doente, num número suficiente para produzir prova estatística.

O melanoma tem um número elevado de mutações, o que multiplica os neoantigénios disponíveis para serem identificados. Nos Estados Unidos, são diagnosticados cerca de 112 mil novos casos por ano. Há já ensaios em curso contra os cancros do pulmão, da bexiga, do rim e do pâncreas, todos com perfis genéticos menos favoráveis a esta técnica, mas nenhum chegou à escala ou à maturidade do ensaio do melanoma. Cada um desses tumores tem o seu próprio padrão de mutações. O mesmo princípio de fabrico terá de ser testado, ensaio a ensaio, sem transferência automática do resultado obtido no melanoma.

A vantagem anunciada aplica-se a um grupo definido: doentes com melanoma de alto risco, já operados, tratados em combinação com um fármaco que já tinha aprovação. Não há, no que foi divulgado, uma vacina preventiva, nem um tratamento isolado, nem um resultado já testado noutro tipo de cancro. Um doente com melanoma em fase inicial, ou com outro tipo de tumor, ou ainda sem cirurgia realizada, não está coberto por este resultado; nesses casos, a hipótese ainda tem de ser testada.

Na intismeran, estandardiza-se o processo, sequenciação, identificação de neoantigénios, síntese por mRNA, não o produto que sai dele. Cada vacina é diferente porque cada tumor também o é. Nos 1.137 doentes deste ensaio, a lógica industrial não foi produzir uma dose igual para todos, mas repetir o mesmo método para fabricar produtos individuais.

Os números que decidirão se a intismeran passa de resultado anunciado a tratamento disponível ainda não chegaram às agências reguladoras. Enquanto isso não acontecer, um doente com melanoma de alto risco continua a ser tratado segundo o padrão já aprovado — o Keytruda isolado —, e a vacina personalizada permanece um resultado de ensaio, não uma opção disponível numa consulta. A Moderna e a Merck ainda têm de mostrar os dados que sustentam a vantagem anunciada esta quarta-feira.